2019年9月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，征求意見(jiàn)截止時(shí)間：自公布之日起1個(gè)月。一石激起千層浪，對(duì)國(guó)內(nèi)疫苗行業(yè)具有深遠(yuǎn)的意義和影響，這將彌補(bǔ)我國(guó)對(duì)疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)在法規(guī)和技術(shù)層面的空白。近幾年產(chǎn)業(yè)界對(duì)疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)控制指導(dǎo)原則呼聲漸高，本文對(duì)疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更管理痛點(diǎn)、亮點(diǎn)和監(jiān)管法規(guī)體系進(jìn)行了分析。

疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更管理痛點(diǎn)

疫苗，關(guān)系人民群眾生命健康，關(guān)系公共衛(wèi)生安全和國(guó)家安全，是國(guó)家戰(zhàn)略性、公益性產(chǎn)品。近幾年以來(lái)，疫苗上市后由于生產(chǎn)工藝變更導(dǎo)致出現(xiàn)的一些情況，讓公眾對(duì)疫苗的安全性更加關(guān)注，尤其是2018年長(zhǎng)生生物疫苗造假案使得人民群眾對(duì)國(guó)產(chǎn)疫苗的信心跌入谷底，對(duì)疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更監(jiān)管的失位也提出了諸多質(zhì)疑。
 
時(shí)間
疫苗變更工藝大事件
事件要點(diǎn)
2008年1月6日
大連金港安迪公司的疫苗造假案
遼寧大連金港安迪生物制品有限公司生產(chǎn)的11批凍干人用狂犬病疫苗被檢查出含有違法添加的核酸物質(zhì)，屬于未經(jīng)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)而變更藥品生產(chǎn)工藝，按照藥品管理法的有關(guān)規(guī)定，該行為涉嫌故意造假。
2018年7月15日
長(zhǎng)生生物疫苗造假案
長(zhǎng)生生物“編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄，隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備”，狂犬疫苗生產(chǎn)過(guò)程中的“小罐發(fā)酵”改成了“大罐發(fā)酵”，屬于未經(jīng)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)而變更藥品生產(chǎn)工藝，按照藥品管理法的有關(guān)規(guī)定，該行為涉嫌故意造假。


疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更難點(diǎn)是某些企業(yè)無(wú)限制地要降低成本，監(jiān)管部門(mén)缺少對(duì)以上變更工藝行為進(jìn)行控制。近年來(lái)，疫苗產(chǎn)業(yè)界對(duì)疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導(dǎo)原則呼聲漸高。目前我國(guó)疫苗的上市后變更按照變更事項(xiàng)進(jìn)行管理，缺少基于風(fēng)險(xiǎn)的變更分級(jí)及管理措施，變更管理缺乏靈活性，同時(shí)也缺乏相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則等；同時(shí)，持有人普遍存在全生命周期質(zhì)量管理體系不健全、變更研究水平及風(fēng)險(xiǎn)控制水平參差不齊、對(duì)變更控制和管理的重視不夠、開(kāi)展相關(guān)研究不充分等問(wèn)題。基于上述原因，藥審中心從全方位完善疫苗技術(shù)指南體系為出發(fā)點(diǎn)，舉一反三，堵塞漏洞，優(yōu)化疫苗生產(chǎn)工藝變更程序及配套舉措，本著鼓勵(lì)持有人持續(xù)改進(jìn)工藝，提高和保障疫苗質(zhì)量的目標(biāo)，制定了國(guó)內(nèi)首部《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導(dǎo)原則》。


《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導(dǎo)原則》亮點(diǎn)


亮點(diǎn)1——適用范圍界定清晰
關(guān)鍵點(diǎn)
內(nèi)容解讀
適用于
本指導(dǎo)原則與藥審中心現(xiàn)實(shí)行的疫苗技術(shù)審評(píng)職責(zé)相銜接，僅涉及人體免疫接種的預(yù)防性生物制品，如滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、基因工程重組蛋白疫苗以及其他類(lèi)疫苗（如聯(lián)合疫苗）等；
不適用于
不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等極特殊的新型疫苗或佐劑等；


亮點(diǎn)2——高標(biāo)準(zhǔn)定位 全流程創(chuàng)新
關(guān)鍵點(diǎn)
內(nèi)容解讀
一是對(duì)標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)
起草小組對(duì)藥審中心2010-2019年期間曾受理的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)及研究?jī)?nèi)容進(jìn)行了梳理，以國(guó)家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，立足國(guó)內(nèi)疫苗上市后變更發(fā)展現(xiàn)狀，借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的先進(jìn)管理理念，結(jié)合FDA、WHO、EMA等國(guó)際相關(guān)變更法規(guī)和技術(shù)要求，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則起草；
二是監(jiān)管策略先進(jìn)性
以事前溝通、事中指導(dǎo)、事后監(jiān)管為原則的監(jiān)管策略，通過(guò)開(kāi)展前期溝通交流途徑，消除持有人與審評(píng)機(jī)構(gòu)在變更認(rèn)識(shí)上的“剪刀差”，促使雙方達(dá)成以有效控制變更風(fēng)險(xiǎn)為核心的分類(lèi)等級(jí)共識(shí)；
三是強(qiáng)調(diào)持有人對(duì)變更風(fēng)險(xiǎn)管控的主體責(zé)任
在執(zhí)行變更申報(bào)的過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)持有人對(duì)變更風(fēng)險(xiǎn)管控的主體責(zé)任，明晰變更的可比性研究技術(shù)要求、分級(jí)管理程序。通過(guò)有效的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管控，降低持有人申報(bào)負(fù)擔(dān)，提升疫苗產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)工藝升級(jí)的靈活性和積極性。將部分變更監(jiān)管職能傳導(dǎo)至適用性更好的省局日常監(jiān)管。


疫苗變更控制監(jiān)管法規(guī)體系分析


法律法規(guī)
內(nèi)容解讀
新版《藥品管理法》（2019年修訂第31號(hào)主席令)
第七十九條　對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類(lèi)管理。屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定備案或者報(bào)告。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。
第一百二十四條　違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，沒(méi)收違法生產(chǎn)、進(jìn)口、銷(xiāo)售的藥品和違法所得以及專(zhuān)門(mén)用于違法生產(chǎn)的原料、輔料、包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備，責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法生產(chǎn)、進(jìn)口、銷(xiāo)售的藥品貨值金額十五倍以上三十倍以下的罰款；貨值金額不足十萬(wàn)元的，按十萬(wàn)元計(jì)算；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)證明文件直至吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營(yíng)許可證或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證，對(duì)法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，沒(méi)收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之三十以上三倍以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)，并可以由公安機(jī)關(guān)處五日以上十五日以下的拘留：
（七）未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行重大變更。
第一百二十七條　違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，責(zé)令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬(wàn)元以上五十萬(wàn)元以下的罰款：
（五）未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更進(jìn)行備案或者報(bào)告；
2010年版藥品GMP
第一百四十二條　當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。根據(jù)GMP規(guī)定對(duì)變更的理解：并不是所有的變更都要經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，而是必要時(shí)。這個(gè)規(guī)定與目前監(jiān)管的形勢(shì)和監(jiān)管的方向稍微有點(diǎn)偏離；


目前已出臺(tái)落地的新版《藥品管理法》（2019年修訂第31號(hào)主席令)和已經(jīng)執(zhí)行的2010年版藥品GMP及還未落地的《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿可以明顯的體現(xiàn)出來(lái)，國(guó)內(nèi)藥監(jiān)局意識(shí)到了疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更控制對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的重要性和必要性，正在積極地通過(guò)整個(gè)法律法規(guī)體系的修正完善以及重構(gòu)，建立對(duì)疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行控制的完善體系，希望《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導(dǎo)原則》正式版盡快落地。